醫藥制造業風暴來襲，多數仿制藥將出局

日期：2015/8/25

我國的醫藥制造行業正經歷一場風暴。

風暴眼是國務院8月18日頒布的《關于改革藥品醫療器械審評審批制度的意見》。《意見》旨在提高仿制藥質量，鼓勵創新藥研發。意見是一綱領性文件，對即將出臺的《新藥管理辦法實施條例》和新版《藥品注冊管理辦法》具有指導意義。

業內較為一致的看法是，國務院批準藥品醫療器械審評審批制度改革，目的是想從體制上進行傷筋動骨式的改革，畢其功于一役。對于創新藥與仿制藥企業而言，前者將享受多重便利，后者多數藥品可能被淘汰出局。

《意見》出臺對于仿制藥公司而言，不亞于一場地震，他們中的大多數可能會因此受到毀滅性的打擊。藥監總局副局長吳湞在國務院新聞發布會上表態稱，力爭2018年底前完成國家基本藥物口服制劑與參比制劑質量一致性評價。其他仿制藥的一致性評價，將逐步在十年內解決。在規定期限內未通過質量一致性評價的仿制藥，退出市場。質量一致性評價工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準上市的仿制藥中進行。

仿制藥質量一致性評價，是個老生常談的話題，藥監總局為何屢屢提及？這就需要弄明白三個問題：什么是仿制藥，為何以2007年為節點，質量一致性評價對行業將產生什么影響？

回答上述問題，得先從我國仿制藥行業的現狀說起。來自藥監總局的數據顯示，我國現有藥品批準文號接近19萬個，其中化學藥12.2萬個，約占2/3，其余為中藥和生物制劑。由于我國在化學藥研制上長期落后、自主創新嚴重不足，12.2萬個化學藥品中95%以上是仿制藥。“如果按照國際上嚴格的創新藥定義，恐怕99%都是仿制藥。”奧吉娜藥業董事長魏國平稱，按數量講，中國絕對是仿制藥第一大國；從質量看，中國基本是仿制藥的山寨之國。

何以見得？這從WHO對中國仿制藥的態度可見一斑。WHO統計年鑒顯示，中國進入WHO采購目錄的藥品數量僅6個，印度則是194個。更讓中國醫藥人尷尬的是，WHO從中國采購的藥品大多數用于非洲。何以至此？在魏國平看來，欠缺質量一致性評價是主因。換言之，WHO對中國化學仿制藥的療效與安全性并不認可。

仿制藥與原研藥的質量一致性評價為何如此重要？先說說什么是原研藥，原研藥在國際上的通俗叫法是品牌藥，是指在世界上第一個研制出某一藥物的公司品牌。原研藥上市前，一般需要經過嚴格的動物實驗、人體臨床一、二、三期實驗，然后經四期臨床放大實驗證明療效準確、安全可靠后才能向市場推廣。

仿制藥是世界醫藥界特有的藥品研發與生產制度，起源于1984年美國食品藥品監督局，后被歐洲、日本等發達國家采用。魏國平解釋稱，雖然我國一直在生產仿制藥，但從嚴格意義上講，直到2007年7月10日國家食藥監局頒布《藥品注冊管理辦法》(局令第28號)，我國仿制藥的質量才開始與國際接軌。而那時，12.2萬個化學仿制藥已按2005年5月1日實施的《藥品注冊管理辦法》(局令第17號)完成注冊審批，就此埋下了中國仿制藥療效問題的禍根。

所以，2007年是個分水嶺，藥監總局的態度也很鮮明，質量一致性評價工作首先在2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準上市的仿制藥中進行。在此之前的仿制藥是按照“同類仿制藥的國家標準”進行對照的，有點“摻水之后再摻水”的意思。同時，2000年以前，藥品都是由各省審批，各地標準高低寬嚴都不一致。

魏國平說，美國食藥監局規定，仿制藥的劑型(如片劑、膠囊、口服液)、藥物(活性成分，如阿司匹林、對乙酰氨基酚、布洛芬)含量、用法用量，不僅要與原研藥完全相同，最為關鍵的是療效必須一致。如果僅僅劑型、藥物含量相同但療效不一致，就不能稱之為仿制藥，而是仿冒藥、山寨貨。

那么，如何評價仿制藥與原研藥療效的一致性？做法就是國際通行的人體生物等效性試驗。選擇18-24個健康志愿者，進行原研藥與仿制藥的雙盲試驗，通過對受試者血液中藥物含量的統計學分析處理，來判斷仿制藥與原研藥療效是否一致，要求二者的相似度到達80%-130%。形象地講，仿制藥與原研藥有母子般的“血緣關系”，不僅相貌相似，更需“DNA”相近，否則就是“貍貓換太子”。

但客觀情況是，我國的仿制藥與原研藥的關系已經遠遠超越“母子關系”。2005年5月1日國家首部《藥品注冊管理辦法》(局令17號)第二十五條規定，“申請已有國家標準的化學藥品注冊，一般進行生物等效性試驗”。文件強調的原則是“一般”而非“必須”。

2007年7月10日，國家食藥監局修訂《藥品注冊管理辦法》，其中第七十四條規定，“仿制藥應當與被仿制藥具有同樣的活性成份、給藥途徑、劑型、規格和相同的治療作用”。需要特別注意的是，中國仿制藥參比的是“被仿制藥”，而非“原研藥”。這也是我國仿制藥與國際通行仿制藥的本質差異點。

通俗地講，國際標準仿制藥只能是“母女一代”關系，而中國仿制藥可以是“奶奶孫女二代”、“太奶奶孫女三代”關系。形象地說，中國仿制藥和原研藥都出了“五服”的血緣范圍了。

到此，就不難理解2007年前上市的仿制藥，為何必須完成與原研藥的一致性評價。魏國平認為，現在市面上的12.2萬個仿制藥，最終能通過與原研藥生物等效性試驗的少之甚少。絕大多數仿制藥在研制過程中，根本沒做過與原研藥處方與工藝對比的系統研究，有的名義上做了，但有造假的難言之隱。

由此看來，除了那些已經建立了強大研發隊伍、能自己解決一致性評價中的技術難題的藥企外，其它藥企只能淘汰出局。“全國4700家藥企中，九成的中小藥企沒有研發中心，剩下一成的大中型藥企，有強大研發能力的也是鳳毛麟角。”魏國平說，質量一致性評價，是所有仿制藥企業繞不過的坎兒。

在仿制藥蒙受當頭一棒之際，創新藥行業開始偷著樂。《意見》對創新藥的審評審批給予諸多方便，旨在加快創新藥上市節奏。《意見》提出，對創新藥實行特殊審評審批制度；加快審評審批防治艾滋病、惡性腫瘤、重大傳染病、罕見病等疾病的創新藥，列入國家科技重大專項和國家重點研發計劃的藥品，轉移到境內生產的創新藥和兒童用藥，以及使用先進制劑技術、創新治療手段、具有明顯治療優勢的創新藥。

同時，開展藥品上市許可持有人制度試點。允許藥品研發機構和科研人員申請注冊新藥，在轉讓給企業生產時，只進行生產企業現場工藝核查和產品檢驗，不再重復進行藥品技術審評。

“從本次藥審改革文件由國務院層面下發就可以看出，國家對于我國新藥研發的重視程度已經上升到戰略層面。這意味著中國制藥創新將迎來新的發展階段。”對于上述政策的落地，上海某藥企研發負責人張華如是評價。

恒瑞醫藥主管研發的副總經理張連山表示：“我們非常欣賞國家層面在藥品審評審批方面做出的重大改革，這將極大地改善我國制藥創新環境，對創新的支持力度很大，有利于促進國內制藥企業研發創新的積極性，對國內新藥的質量水平提升和上市速度預計都會有較大的意義。”

近年來國家一直在各個層面推動我國藥物創新的發展，尤其是重大疾病和臨床急需藥物的創新研發。各項政策接連推出，比如2009年《新藥注冊特殊審批管理規定》頒布實施，2013年《生物制品特殊審批程序品種界定說明》下發，同時《臨床急需仿制藥優先審評工作程序》也在制定當中。

這一系列政策的先后推出，為我國重磅領域產品的申報上市帶來有效促進作用。截至2015年3月11日，CDE的重大專項注冊產品受理號共有205個，特殊通道的注冊產品受理號共942個，包括進口受理號391個和國內產品受理號551個，抗腫瘤藥是特殊通道申報最多的領域。

其中，恒瑞醫藥是特殊審批品種總數、臨床申報數和生產申報數最多的企業，恒瑞已經上市的一類新藥艾瑞昔布、甲磺酸阿帕替尼等近年國內上市的重磅產品均是通過特殊審批上市。此外，江蘇豪森、浙江海正等也是特殊審評審批產品較多的企業。

“目前國務院層面的文件主要是框架性內容，后續相信CDE會給出更加具有操作性的細則文件，比如腫瘤藥會否采取備案制；審評審批時間縮短能否達到2-3個月；罕見病如何定義，國家是否會在價格和稅收等方面予以支持。這類問題都是我們所關心期盼的。”張連山告訴中國證券報記者。

張連山提到的具體細則，同樣是作為研發負責人的張華關注的核心。張華說，從美國罕見病藥物的發展來看，后續的支持政策對藥物上市的速度有著至關重要的作用。尤其是2012年《FDA安全與創新法案》正式實施，癌癥藥物、孤兒藥和抗感染藥物的研發上市速度大為加快。宏源證券研究報告指出，近年FDA通過特殊通道批準的藥物明顯增加。2012年FDA批準的39個新藥中，22個(56%)是通過其中1條特殊審評項目獲批的，9個(23%)新藥則是通過2條以上獲批。

這意味著，制定具體的實施細則或許會成為某個領域發展速度的關鍵性因素，針對不同情況給出不同的方案會是更有操作性的做法。張華指出，目前國內許多疾病用藥領域在研發方面存在的問題并不一樣，比如兒童藥物的研發障礙并不在于審評審批的快慢，而在于研發困難，包括臨床試驗和藥物定價等。

“當前中國本土的研發創新能力已經在很多領域都有大的突破，未來國家對藥物創新的鼓勵支持不能僅僅停留在直接的項目資金支持等粗淺層面。制定相關政策，讓企業能夠看到更加長遠的發展路徑和前景，讓各項環境更加透明，政策規劃更加明晰，是真正的研發企業最需要的內容。”張華說。

《意見》在鼓勵創新方面還有另一個亮點：將試點上市許可持有人制度。之前我國的藥品批文都是和藥品工業企業資質綁定的，如果你是一個科研組織，研發出了某種新藥，要么賣給企業，要么投資建廠，沒有第三條路。賣給企業是一錘子買賣，很多科研人員不甘心，也不利于持續創新；而要投資建廠其實有點浪費資源，因為中國制藥業目前看來硬件資源已經過剩了。

吳湞解釋，“實行上市許可持有人制度，使得我們的科研人員、科研機構在創新活動過程當中擁有產品的所有權，只要他擁有了所有權，就可以把這種產品變成資本，而不簡簡單單是商品，而是資本，可以入股，可以投資，也可以委托生產。這樣的話，使得創新的活力大大提升。”

這些年，藥品審評周期過長，一直是藥監總局久治不愈的頑疾。

國家藥監總局副局長吳湞列了一組數字：現在在審的藥品有2.1萬個品種，其中90%是仿制藥。再進一步細化，其中8個品種有100多家企業在申報；23個品種有50-99家在申報；89個品種有20-49家企業申報。吳湞表示，2016年初步消除積壓；2017年實現年度進出平衡；2018年將按時限完成審評。

審評人員數量太少是藥品審評周期過長的客觀原因。吳湞說，目前總局一年接到的報批是8000-10000件，但是審評人員只有120人。而美國食藥監局僅化學藥品審評人員就有5000人，每年承擔的審批品種只有3000個。將來，“審評中心會借助社會資源，包括一些科研機構、高等院校，以及藥監系統的現有審評人員，把資源調動起來，我們完全可以通過購買服務的方式，把一些技術力量集中到我們這里來。”吳湞說。

在《意見》下發之前，藥監總局已于7月31日下發《國家食品藥品監督管理總局關于征求加快解決藥品注冊申請積壓問題的若干政策意見的公告(2015年第140號)》(下稱“140號文”)。針對臨床數據造假，140號文給出嚴厲的處罰措施：核查人員在藥品審評過程中，發現藥品研制資料不完整、不真實的不予批準；發現有臨床數據弄虛作假的，追究參與造假的申請人、臨床試驗機構或合同研究組織中直接責任人的責任，并將其列入“黑名單”向社會公開相關信息；臨床研究資料弄虛作假申請人新提出的藥品注冊申請3年內不予受理；參與臨床試驗資料弄虛作假的臨床試驗機構和合同研究組織整改驗收完成前不接受其參與研究的申報資料；弄虛作假的直接責任人參與研究或組織研究的臨床試驗資料十年內不予受理。

醫藥界對此較為一致的意見是：這些處罰措施的嚴厲程度史無前例，最高層決心可見一斑。

魏國平介紹，藥品注冊申請資料造假在業界是公開的秘密，從初始研究資料、生產工藝數據到臨床試驗(其中包括生物等效性試驗)報告，形成了一條灰色的造假產業鏈，已然成為阻礙我國醫藥工業健康發展的毒瘤。造假猖獗的原因有許多，有歷史原因，有審批管理部門的原因，有申請單位的原因等，但根本原因則是我國藥品研發隊伍總體技術能力低下。

臨床研究公司泰格醫藥總經理助理劉春光示，此次140號文對藥品注冊的問題清理，對行業主流藥企是明顯的利好，泰格已經將這次市場整頓視為進一步擴大業務的歷史性機會在全國布局。

劉春光同時提出，過往大型藥企組織較大團隊做藥品注冊申報甚至實施臨床項目的做法可能面臨調整，從利益回避的原則出發，外包給第三方臨床研究合同機構是較好的選擇。而那些小型研發企業，如靠幫企業做申報資料的，此次可能全部被淘汰出局，在產業的提升過程中，行業的洗牌在所難免。

劉春光判斷，經過這輪清理整頓，獲得資本支持的創新藥研發企業的市場份額會明顯增加。在機會面前，像泰格醫藥這樣出身于國內市場的臨床研究公司，相比跨國企業產業鏈條更加豐富，對市場的反應速度更敏捷，適應國內環境把握機會的能力更強，立足國內拓展全球的發展前景會持續看好。

廣州博濟醫藥生物技術股份有限公司副總經理譚波也認為，從140號文中可以看出監管當局對于解決藥品注冊申請積壓問題的決心和態度，同時也體現出變“堵”為“疏”的策略，引導、鼓勵企業創新，以解決臨床急需。