中藥注射液歷史及爭議

日期：2015/12/20

中藥注射液為中國獨創，是我國制藥人繼承與創新、傳統醫藥學與現代制藥技術相結合的產物。至1941年百團大戰后誕生的第一個中藥注射液品種—柴胡注射液，到現在國內300多家藥企擁有134個中藥注射劑品種，1300多個不同規格的生產批件，與國外新藥開發速度相比，應該說發展迅猛。

中藥注射劑的發展歷程也非一帆風順，甚至可以說爭議不斷。在1985年版和1990年版《中國藥典》中，中藥注射液甚至被徹底刪除（此外，從1963年到2010年歷版《中國藥典》中均有收載）。

對中藥注射液爭議的最大焦點并不是中藥注射液的有效性，而是它的安全性。如果中藥注射劑的安全性能夠切實得到保證，質量能夠穩定，其生命力不容懷疑。從用藥安全角度講，中藥注射液最需要，最有必要控制的，是無菌和不溶性微粒。

我國在20世紀90年代前研發的無菌藥品，均缺乏“無菌標準SAL≤10-6”的要求，亦無滅菌條件F0值的限制。中藥注射液一般采用流通蒸汽滅菌100℃、30~60min（有些不耐熱品種甚至采用15min），這并不能保證殺滅所有細菌芽孢。

而英國藥典（1973年）、美國藥典（1980增補版）均記載了對滅菌制劑的無菌保證的量化標準：Fo不小于8min，即經滅菌后，產品中污染菌存活的概率不大于百萬分之一。我國藥典遲至2000版才提出這一要求（相差27年）。

有關資料顯示，統計我國282種中藥注射液作為量化滅菌條件的Fo值，共計9種滅菌條件，滅菌條件符合Fo值≥8藥典標準的，僅占1.42%，其余98.58%不符合。因此，現在大多數中藥注射液基本采用的是濾過除菌和無菌生產工藝（以下稱非最終滅菌中藥注射液），以保證最終產品“無菌”。

目前，非最終滅菌中藥注射液仍保留了流通蒸汽100℃滅菌這一步。從正面講，這樣可以提升無菌保證水平，但同時也增大了熱敏性有效成份破壞、水中不穩定和不溶性微粒析出的“負面”可能性。

對熱敏性有效成份的破壞，就會降低療效。而不溶性微粒的增加，可更是會給患者帶來多方面的危害，如肉芽腫，肺炎和水腫，熱原樣反應，局部組織血栓和壞死等近期或遠期的癮患。國內對中藥注射液不溶性微粒引發不良反應的報道相當的常見。因此，加強對流通蒸汽100℃滅菌后的熱敏性有效成份檢測，嚴格控制不溶性微粒限量是必須和必要的。

目前，各中藥注射液生產企業的普遍做法是，對除菌過濾灌裝后的前、中、后階段產品進行標記，然后放置在滅菌柜最冷點，經100℃、30min熱處理后取樣檢測，同時，在國家藥監部門對非最終滅菌中藥注射液的新版GMP認證檢查中，也只是要求到了這一步。

在國外的技術指導指南文件中出現過滅菌柜不僅要考察冷點，也建議考察熱點。因為畢竟有些對熱敏感的產品（中藥注射液因成份復雜，冷熱變化極易導致澄明度不合格，理應屬于熱敏感藥品）滅菌的最熱點會影響其質量。只有在滅菌柜最冷點以及最熱點均達到設計要求，極限點的數據能表明滅菌是在設計程序可控范圍之內，才能為產品滅菌質量保證加上一把“安全鎖”。

在國內的滅菌工藝的技術要求中，同樣提出了在選擇滅菌工藝條件時，應采用指紋圖譜、含量測定、可見異物等指標，全面考察滅菌工藝對注射劑質量（負面）的影響。

因此，筆者認為：如果對非最終滅菌中藥注射液采用了無菌生產工藝，其實，就應該取消最后一步100℃流通蒸汽滅菌，若是生產過程的無菌控制仍不能達到無菌，必須保留這一步，那就不能稱之為真正意義上的“無菌生產工藝”。

如果保留非最終滅菌中藥注射液生產工藝中流通蒸汽100℃滅菌這一步，將其視為提高無菌保證的輔助手段，那其成品取樣一定要包括最熱點取樣，有必要對經流通蒸汽100℃滅菌成品中的熱敏性有效成份、水中不穩定和不溶性微粒進行檢測和監控。只有這樣，對該步的質量控制才有針對性意義。

即非最終滅菌中藥注射液成品取樣，既要對“最冷點”進行取樣檢驗，以證明產品無菌；又應對“最熱點”進行取樣檢驗，以證明（即使在溫度最高處）產品熱敏性有效成份的含量，以及不溶性微粒限度也符合要求。

另外，半年中筆者查閱了大量文獻中，多篇論文談及以下問題：

“絕大多數中藥注射液與輸液配伍后不溶性微粒均有所增加，以出現25μm不溶性微粒超過藥典規定范圍最為常見”。

“中藥射液與輸液配伍連用時，隨著中藥注射劑用量的增加，不溶性微粒必然增加，患者出現熱原樣輸液反應也相應增多。因此，宜采用帶有終端濾器的一次性輸液器”。

在非最終滅菌中藥注射液生產過程中對流通蒸汽100℃滅菌后進行最熱點取樣，對不溶性微粒限度（包括熱敏性有效成份含量）進行檢測，有其實際的意義，上級主管部門有必要對此作出明確的要求。而且不僅是在生產環節進行控制，在醫院臨床使用環節也有必要進行不溶性微粒的控制（如選用帶有終端濾器的一次性輸液器等）。

信息來源：醫藥精英俱樂部