【藥事】二代抗精神病藥應用是是非非

日期：2015/12/20

　　目前我國上市的非典型抗精神病藥，又稱第二代抗精神病藥，包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮、阿立哌唑、哌羅匹隆、帕利哌酮、氨磺必利等。由于此類藥物對精神分裂癥的陽性、陰性和情感癥狀均有效，認知損害少，引發錐體外系的不良反應危險低，其使用已經超過傳統的抗精神病藥物，目前已廣泛用于治療精神分裂癥、預防精神分裂癥的復發、控制躁狂發作及其他具有精神病性癥狀的非器質或器質性精神障礙。

　　在廣泛使用的同時，其不良反應也日漸引起關注。不久前，CFDA發布第68期藥品不良反應信息通報，關注非典型抗精神病藥的嚴重不良反應。本文從臨床藥師角度關注非典型抗精神病藥物的不良反應與臨床合理安全使用。　　

　　非典型抗精神病藥發展了近30年，在藥理學上，非典型抗精神病藥與D2受體的親和力相對較低，而與其他神經受體的親和力相對較高。決定非典型抗精神病藥作用的藥理學特征是阻斷D2/5-羥色胺2α亞型(5-HT-2α)受體比例的大小，低比例是其特征。非典型抗精神病藥的藥理作用具有一定程度的解剖學區域性，能改變邊緣系統和額葉皮質的神經化學活動，而對紋狀體的作用非常小。目前，所有有效的抗精神病藥都與D2受體有一定程度的親和力，尚未發現與D2受體無親和力的抗精神病藥。

　　非典型抗精神病藥化學結構具多樣性，其療效與藥理學特征有關。研究表明，第二代藥在產生臨床療效與發生錐體外系不良反應(EPS)之間具有較大劑量空間。奧氮平、喹硫平與氯氮平作用類似;利培酮、舍吲哚、齊拉西酮與氯氮平作用有所不同；而氨磺必利既不同于其他第二代藥，也不同于第一代藥。因此，第二代藥可能具有不同的作用機制。由于非典型抗精神病藥的安全性好，且產生EPS的危險性較小，極少有導致遲發性運動障礙(TD)的傾向(甚至對先前存在的遲發性運動障礙有所幫助)，其耐受性總體上也較第一代好，可作為治療精神分裂癥的一線藥，且在患者初次發病時首選。　　

　　錐體外系反應(EPS)是精神分裂癥治療過程中最常見的不良反應。通常表現為急性肌張力障礙、靜坐不能、帕金森綜合征等。傳統抗精神病藥物均可發生EPS，隨著非典型抗精神病藥物的廣泛使用，該不良反應仍可能發生，但發生率較傳統抗精神病藥物低。原因在于，藥物為多受體作用，其對于D2受體和5-HT受體均具有拮抗作用。一般認為在低劑量時主要占據5-HT2A受體，隨著劑量的增加，D2受體的占有率也增加，致使EPS的發生。臨床中EPS的表現一般為輕中度，隨著治療過程的繼續，可以耐受或自行消失，個別患者需合用抗帕金森藥物或換用其他抗精神病藥物。

　　EPS的發生是由于黑質紋狀體D2受體被阻斷，在非典型APS中，除阿立哌唑外，均為D2受體較弱的拮抗劑，因此較少引起EPS；但是EPS副作用仍不可避免，特別是在高劑量時。

　　多項研究數據表明，服用傳統的抗精神病藥物或者非典型抗精神病藥物均具有體重增加的傾向。其中以氯氮平為最，奧氮平和喹硫平次之，利培酮較少，齊拉西酮與體重無關。

　　非典型抗精神病藥可引起葡萄糖調節功能異常，包括誘發糖尿病、加重原有糖尿病和導致糖尿病酮體癥酸中毒，其中以氯氮平和奧氮平居多。

　　美國糖尿病協會、美國精神病協會、美國臨床內分泌學家協會、北美肥胖研究協會曾共同聲明：服用非典型抗精神病藥會增加肥胖和2型糖尿病風險。血脂升高是心腦血管疾病的元兇，血糖升高則可致酮癥酸中毒、高滲性昏迷甚至死亡。

　　體重增加的機制可能與神經遞質和神經內分泌有關。如奧氮平在控制癥狀的同時能夠改變血漿皮質醇的濃度，具有抗腎上腺、阻斷DA受體和拮抗5-HT、組胺等作用。可以使食欲增加，進而影響體質量。齊拉西酮對體質量基本無影響可能與其對組胺H1受體的低親和力相關，抗精神病藥物對糖、脂代謝影響的機理相當復雜。較多學者認可的是一些抗精神病藥物可以拮抗5-HT受體，而影響胰腺細胞的反應性導致胰島素水平下降引起血糖升高，甚至導致糖尿病。藥物對丘腦下部食欲調節中樞的作用，使患者食欲增加，且因其鎮靜和抗精神病作用使患者趨于安靜，活動量減少，機體能量相對過剩，導致脂肪儲存增加。

　　在臨床試驗中，奧氮平、喹硫平、氯氮平與利培酮相比，似乎很少致血清催乳素水平升高，而利培酮卻引起明顯的催乳素水平升高。事實上，很多原因都可引起催乳素水平升高，服用非典型抗精神病藥物引起的催乳素水平升高，主要是由于多巴胺受體被阻斷。研究顯示，女性出現閉經、溢乳，男性出現勃起障礙、射精障礙、男子女性型乳房、性欲堿退等都與催乳素水平升高有關。

　　非典型抗精神病藥物所致常見消化系統不良反應有流涎、便秘、惡心、口干、嘔吐、肝損害、厭食等。在消化系統不良反應中，氯氮平主要導致多涎、惡心；喹硫平主要導致便秘、口干；阿立哌唑主要導致惡心；氯氮平導致流涎的報道較頻繁。

　　便秘也是常見的不良反應，很多大樣本的研究顯示，氯氮平的發生率較高，均在30%以上，且便秘程度較重;而其他藥物發生率相對較低。

　　傳統抗精神病藥大多能使體內轉氨酶水平增高，往往會導致肝臟方面的不良反應。非典型抗精神病藥物嚴重的肝臟不良反應的發生率比較低。資料顯示，利培酮、奧氮平和舍吲哚能使轉氨酶在允許范圍內變化，并常會很快恢復正常。

　　對動物和人的研究均證實，心電圖QTc間期延長會增加尖端扭轉性室性心動過速(torsades depointes，Tdp)發生的危險，Tdp可發展為心室顫動和猝死。臨床試驗證明，非典型抗精神病藥物有致QTc間期延長的作用，女性多于男性。有證據表明，雌激素與心動過緩有關，其可誘發QTc間期延長，且女性對藥物所致心臟鉀離子通道作用較敏感，因而促使心律失常的發生。同時，老年人還要特別當心直立性低血壓。

　　抗精神病藥對M受體有阻斷作用，因此可引起輕微抗膽堿能不良反應，奧氮平、喹硫平的抗膽堿能不良反應較強，其他非典型抗精神病藥物抗膽堿能不良反應相對少見。

　　氯氮平是第一個上市的非典型抗精神病藥，因其存在粒細胞缺乏癥的嚴重不良反應，國內外對該藥的使用進行了限制，如要求治療前6個月內每1~2周檢查白細胞計數及分類，之后定期檢查。已上市的同類藥品中，如利培酮、喹硫平、奧氮平等也發現了此嚴重風險。相關報道還顯示，此類藥品引起白細胞減少/粒細胞缺乏癥不良反應時，細胞計數下降較快，未及時治療會造成嚴重后果。

　　粒細胞缺乏癥的發生率隨患者年齡增加而增加，女性較男性患者易發病。因為粒細胞缺乏癥的發病機制尚不明確，因此任何抑制骨髓生長的藥物(如卡馬西平和氯霉素等)都應避免和氯氮平聯合應用。

　　美國和歐盟對臨床試驗的回顧性分析表明，伴有老年癡呆癥狀的精神病患者使用抗精神病藥物可導致死亡風險升高。檢索國內文獻，有關老年癡呆癥患者使用非典型抗精神病藥導致死亡率增高的研究和病例報道較少，風險認知度較低。在國家藥品不良反應報告數據庫中，已收到老年癡呆癥患者使用奧氮平片、富馬酸喹硫平片引起死亡的報告。

　　目前美國、加拿大等國家有關非典型抗精神病藥的說明書已經增加了非典型抗精神病藥可引起伴有老年癡呆癥的精神行為患者死亡率增高的警示，國內部分企業的說明書也增加了此項警示。

　　在我國，非典型抗精神病藥未被批準用于治療癡呆相關的精神病。提醒臨床醫師嚴格掌握適應證，避免臨床不合理使用。　　

　　﹡治療精神病，在合理用藥的基礎上，應同時進行細微的思想工作，適當調整生活和居住環境將會收到良好的協同效果。

　　﹡在品種眾多的抗精神病藥中，應注意用藥個體化。如對興奮型者應盡量選用鎮靜作用較強的藥，如氯丙嗪、氟哌啶醇；對淡漠退縮者應盡量選用振奮作用較強的藥，如奮乃靜、氟奮乃靜、三氯拉嗪；對木僵型或緊張癥狀群者應選用舒必利；對改善抑郁癥狀選用利培酮；對易出現較嚴重錐體外系反應者應選用氯氮平；對精神分裂癥發作或惡化選用喹硫平。但氯氮平雖較少引起EPS，但其抗膽堿的作用可出現便秘、口干、心動過速、流涎、鎮靜和嗜睡。目前研究表明，老年人對氯氮平耐受性差，有較高的致粒細胞減少癥危險性。

　　﹡藥物的劑量和療程應予穩定，抗精神病藥可采用漸增劑量的方法，不宜反復換藥。但也反對呆板用藥，應根據身體情況、病情、耐受性不斷調整。

　　﹡避免用量不足或過量的兩個極端，因為小的日劑量難以獲得良好的療效，而后者所產生的不良反應與并發癥關系密切。維持療法可使用原治療劑量的1/5～1/3，長期給藥或使用長效(緩、控釋)藥物。

　　﹡兩種或兩種以上的抗精神病藥聯合應用并不會提高療效，相反可致不良反應。抗精神病藥不宜與抗抑郁藥、助眠藥合用，如誤用過量(或長期使用)，會產生過度鎮靜作用致死。此外，服藥期間應禁酒，并注意抗精神病藥的不良反應，如有高熱、肌肉運動障礙、黃疸或病情轉急時，應及時復查。

　　﹡非典型抗精神病藥均有致體重增加的傾向，治療過程中宜密切檢測患者的血糖、血脂水平。建議在治療過程中能夠指導患者注意飲食和適當增加運動，以免發胖。同時，美國精神病學會和美國糖尿病學會指出在精神分裂癥的治療過程中，如果體質量增加大于5%，則應考慮換用另外一種抗精神病藥物治療。

　　﹡臨床醫療人員應當嚴格把握用藥劑量，一般來說，奧氮平有效劑量為10~20mg/d，老年患者則不宜超過10mg/d;利培酮有效劑量為4~6mg/d，老年患者不宜超過2mg/d；齊拉西酮常規劑量應當控制在60mg/d之內。用藥人員應當嚴格掌握藥物的使用劑量，避免因藥物劑量過大導致不良反應的發生。如果患者在用藥期間呼吸、意識、血壓、心率等發生變化，醫療人員可在用藥后采取靜脈輸液加速排泄、活性炭吸附以及灌洗胃腸道等方法減輕不良反應癥狀。　　

　　非典型抗精神病藥物所引起的不良反應不容忽視。臨床醫務人員在藥物治療過程中應密切注意觀察藥品不良反應，及時處置，從而防止對患者造成藥物損害，提高治療效果。臨床藥師在平時的工作中應加強用藥監護，強化醫護人員的不良反應監測意識，重視藥品的不良反應工作，保證藥品使用安全、合理、有效，確保臨床醫療質量，減少不必要的醫療糾紛。通過積極正確的藥學干預可以有效防治精神病，并且能降低藥物不良反應的發生率。

信息來源：國控上海藥事圈