CFDA嚴打，博濟醫藥“連中5彈”待查

日期：2015/12/22

博濟醫藥多次被曝光。在第一批核查公告中該公司已有兩個藥品注冊申請上了“黑名單”，在12月7日CFDA公告中，該公司臨床機構又存在三個臨床數據造假。

來源/中國經營報 作者/路英

藥品注冊核查風暴繼續。

12月7日，國家食品藥品監督管理總局(以下簡稱“CFDA”)公布自查核查的第二批結果，共計有14家藥企13個藥品注冊申請存在臨床試驗數據不真實和不完整的問題，藥品注冊申請不予批準，并且還對涉嫌弄虛作假、違規操作的科研機構予以立案調查。

這是繼11月11日CFDA發布《關于8家企業11個藥品注冊申請不予批準》的公告之后，跟上次相同的原因，被拒企業達到22家。

今年7月，國家食品藥品監督管理總局發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，對1622個品種進行藥物臨床試驗自查。隨后CFDA分別于10月15日、11月6日、11月26日、12月3日相繼發布相關企業撤回藥品注冊申請的公告。

值得注意的是，其中，博濟醫藥多次被曝光。在第一批核查公告中該公司已有兩個藥品注冊申請上了“黑名單”，在12月7日CFDA公告中，該公司臨床機構又存在三個臨床數據造假。據征求意見稿指出，臨床機構存在三個及以上臨床數據造假的，責令停止該機構的臨床試驗并改正，涉及該機構已受理到所有注冊申請，按涉嫌造假論處，將不予批準。

為了力求從源頭上保障藥品安全、有效，7月22日國家食品藥品監督管理總局發布了《關于開展藥物臨床試驗數據自查核查工作的公告》，此自查公告被指為“史上最嚴的數據核查要求”。多家醫藥領域的微信公眾號將此次事件稱為醫藥界的“7·22慘案”。

據CFDA的信息，藥物臨床試驗數據自查和報告工作于2015年8月25日24時結束。此次藥物臨床試驗自查涉及1622個品種。其中，申請人提交自查資料的注冊申請為1094個，占67%;主動撤回的注冊申請317個，占20%;申請減免臨床試驗等不需要提交的注冊申請193個，占12%。

此后，CFDA先后發布相關企業撤回藥品注冊申請的公告。截至2015年12月5日，撤回藥品注冊申請的企業累計166家。僅12月5日~7日，就有包括聯環藥業、魯抗醫藥、人福醫藥、華潤雙鶴、健康元、麗珠集團、白云山、眾生藥業、亞太藥業等9家上市藥企發布了撤回藥品注冊申請的公告。

截至12月7日，已經有606個品種撤回藥品注冊申請，占此次1622個核查品種的37.4%。撤回注冊申請加上總局不予批準的注冊申請，共有630個品種，占此次核查品種的38.8%。

業內人士分析，相關部門開展藥物臨床試驗數據自查核查主要是因為三點：其一是解決藥品注冊申請積壓問題;其二是目前藥品注冊重復申請、臨床試驗數據弄虛作假的較多，使得藥品質量存在問題;其三是CFDA在開展仿制藥一致性評價，過多的低質的藥品注冊給后期的仿制藥一致性評價會帶來更多的工作量。

業內人士認為，實際上企業私下里撤回藥品注冊申請的數量更多。目前還有很多企業在觀望政府對此事的態度。如果政府對藥品注冊的態度依然很嚴格，相信明年主動撤回藥品注冊的企業會更多。目前市場上充斥著很多無效藥，使得醫生給病人開原研藥(原研藥價格普遍高于仿制藥價格)，而這在一定程度上也加大了老百姓的就醫成本。CFDA提高藥品注冊申請門檻的目的是從源頭上控制這一不良現象，從而降低醫保支付壓力。

12月7日，國家食品藥品監督管理總局發布公告稱，因存在臨床試驗數據不真實、不完整問題，除了對14家企業提交的13個藥品注冊申請作出不予批準的決定外，國家食品藥品監督管理總局還對相關臨床試驗機構、合同研究組織予以立案調查，并對涉及的其他臨床試驗展開延伸檢查。因此，越來越多藥企對藥品的注冊申請采取更謹慎的態度。

據統計，截至12月7日，經第一批和第二批核查，由博濟醫藥擔任合同研究機構的藥品注冊申請中，已共計有5個藥品被不予核準。之前，撤回的申請亦有8個。

在深圳南方盈信制藥有限公司和合肥久諾醫藥科技有限公司申請的依普利酮片(受理號：CXHS1400017)和依普利酮膠囊(受理號：CXHS1400018)注冊申請中，無錫福祈制藥有限公司和廣東愛民藥業有限公司申請的氨酚曲馬多膠囊(受理號：CXHS1200035)藥品注冊中，其合同研究組織都是博濟醫藥。

公開資料顯示，今年4月24日登陸創業板的博濟醫藥，正是一家專業的CRO服務提供商，其主要為醫藥企業和其他新藥研發機構提供全方位的新藥研發外包服務。該公司主營業務涵蓋新藥研發各個階段，包括臨床研究服務、臨床前研究服務、技術成果轉化服務、其他咨詢服務及臨床前自主研發等，其自稱是能提供全方位、一站式CRO服務的新型高新技術企業。

據CFDA披露，依普利酮片和依普利酮膠囊的臨床試驗工作均由博濟醫藥托管。該項目臨床過程的主要環節均由該公司工作人員實施，如體格檢查、臨床過程觀察、采血、樣品處理、試驗用藥品交接及發放、血樣出入庫等。但依普利酮片項目的研究者簽名表顯示：除了申請方主要研究者張某(本人否認參與該項目研究)及一名臨床觀察醫師程某，其他參加人員均為博濟醫藥的工作人員，而臨床觀察醫師對本試驗過程不了解，所有受試者試驗原始記錄卻由其簽名。

對此，博濟醫藥并未對本報記者直接回應上述細節問題，其僅表示，2009年，四五八醫院取得藥物臨床試驗資質。2010年至2011年期間，廣州博濟新藥臨床研究中心與四五八醫院合作進行了部分項目的Ⅰ期臨床試驗。2011年12月，國家出臺了《藥物Ⅰ期臨床試驗管理指導原則(試行)》，鑒于實際情況，2011年底新藥中心與四五八醫院停止開展Ⅰ期臨床試驗工作，并且至今未再開展任何一項臨床試驗。

博濟醫藥表示，“為客戶提供了多項臨床研究服務，故涉及核查項目較多。”

另外，據CFDA披露，大部分臨床試驗記錄顯示：臨床試驗給藥及采血記錄表、樣品出入庫登記表、試驗用藥品登記表、試驗用藥品領用登記表等均由博濟醫藥工作人員簽署。此外，申請過程中，生物樣本接收記錄缺少樣本標識、數量、轉運方式和條件、樣本狀態等信息;貯存的生物樣本無領取、存入的原始記錄;生物樣本檢測原始實驗記錄中缺少每批次實驗條件和過程、實驗結果等信息的記錄;檢驗數據亦無法溯源;臨床試驗過程中原始記錄缺失;X線檢查數據不能溯源;圖譜文件名與對應血樣編號無關聯性;隱瞞棄用試驗數據和修改數據。

同樣，在氨酚曲馬多膠囊的注冊申請中，亦存在數據不可溯源、隱瞞棄用試驗數據、修改數據等諸多問題。

對于上述問題，博濟醫藥則表示，“本次藥物臨床試驗數據自查核查工作仍在繼續，在CFDA未發布最終調查結果之前，公司不宜主觀的對外發布結論性意見。”

對此，業內人士表示，此次藥品注冊自查核查暴露了行業公信力的缺失。出現的問題應該由制藥企業和CRO承擔主要責任。

此次主動撤回申請或被CFDA宣布“不予注冊”的藥品，不少都來自上市藥企。

截至12月8日，包括恒瑞醫藥、康緣藥業、天藥股份、復星醫藥、靈康藥業、雙成藥業、康恩貝、海正藥業、康芝藥業、聯環藥業、魯抗醫藥、人福醫藥、華潤雙鶴、健康元、麗珠集團、白云山、眾生藥業、亞太藥業等19家上市藥企均發布了撤回藥品注冊申請的公告。

根據涉事上市藥企公告，撤回藥品注冊申請，對企業前期的研發投入影響較大。

11月26日CFDA發布《關于90家企業撤回164個藥品注冊申請的公告》，華海藥業8個藥品申請了注冊撤回，是撤回藥品申請最多的一家企業。11月29日華海藥業公告稱，公司主動撤回8個藥品的注冊申請是基于目前國內臨床機構的現狀與問題以及臨床研究機構、合同研究組織的建議，同時，結合國家藥監局最新有關藥品的審評審批政策而審慎做出的決定。

“上述產品中6個品種已經在歐美批準并規模化上市銷售，非布司他片已完成美國的臨床研究，正在申請注冊批準中。”華海藥業稱，上述8個藥品已累計投入的研發費用約3800萬元(含部分品種的歐美注冊研發費用)，因此本次撤回注冊申請不會對公司當期經營業績產生影響，但會因此延后相關品種的國內上市時間，短期內對公司國內市場銷售產生影響。

除此之外，12月7日，聯環藥業發布公告稱，對于注冊撤回藥品公司現階段已分別投入研發費用約260萬元和約220萬元;白云山12月5日發布的公告披露，制藥總廠已投入研發費用約650萬元;人福醫藥控股子公司宜昌人福藥業有限責任公司在苯磺酸氨氯地平片研發項目上已投入研發費用約為300萬元人民幣;恒瑞醫藥所撤回鹽酸依伐布雷定藥品注冊申請，該項目上累計投入研發費用約553萬元;亞太藥業撤回2個注冊申請藥品的累計投入研發費用不超過500萬元。

一位行業人士表示，相比原研藥，仿制藥的研發成本相對較低。此次國家大力整頓企業藥品注冊申請，短期內對一些藥企的經營生產造成了沖擊，但從長期來看則有助于相關企業重視研發投入，生產出高質量的仿制藥。

信息來源：醫藥代表