【盤點】2015年中國境內藥企歐美檢查敗局匯總

日期：2016/1/9

2015年，國內因飛檢等原因收回GMP證書151張，可以稱為藥監部門的監管“成績單”，引起了制藥界的震動。那么中國境內企業，歐美檢查的成績是怎么樣的呢？

BY 蒲公英

歐盟檢查不合格 歐盟GMP證書被收回

1月22日，歐盟藥典關于GMP認證的官網更新了消息：這是由法國藥監局發出，因為位于石家莊的華北制藥在歐盟相關檢查中出現不合格，因此，其歐盟的相關GMP證書被收回。

檢查報告顯示：共發現了17條缺陷，其中兩個嚴重缺陷，4個主要缺陷。

嚴重缺陷1：

不同部門的GMP文件造假（更換內容，重抄記錄，多處記錄的日期和簽名不一致等）；嚴重缺陷2：QC實驗室數據完整性不足（沒有權限控制，沒有審計追蹤，沒有刪除數據的限制等），而且殘留溶劑的分析結果造假；

主要缺陷1：

B級區有污染的風險；

主要缺陷2：

變更控制關于（i）一些設備的編碼的變化和（ii） NCPC semisynthec和 Hebei Huari 的合并項目的變更不足；

主要缺陷3：

文件的管理、控制和撤銷的文件的保留缺乏管理；主要缺陷4：這次檢查過程中發現的嚴重和主要缺陷看來，公司的人員培訓不到位。

CEP 2004-001 (Benzylpennicillin Procaine普魯卡因, Sterile無菌) and CEP 2004-017 (Benzylpennicillin Procaine +1%lecithin 1%卵磷脂(無菌Sterile)被暫停.

歐盟GMP證書被收回。

歐盟檢查失敗

ZHUHAI UNITED LABORATORIES CO., LTD

地址：Sanzao Science &Technology Park, National Hi-Tech Zone, Zhuhai, Guangdong, 519040, China

檢查方：羅馬尼亞藥監

檢查日期：2015-4-2

報告簽發：2015-6-15

檢查結果：不符合

主要缺陷：無菌生產設施的設計、設備、操作、環境監測、培養基灌裝存在大量缺陷。公司QA沒有注意到這些問題，因此認為質量體系太差、不適當。

將其原持EU GMP證書收回，新發證書僅限于非無菌原料藥，無菌原料藥只保留羅馬尼亞、法國、英國關鍵藥品所用無菌阿莫西林鈉鹽等，擱置其CEP證書。

歐盟檢查失敗

檢查方：意大利

檢查日期：2015-6-11

產品：無菌凍干谷胱甘肽鈉

檢查區域：一廠和3號生產車間

不符合情況：檢查發現28個缺陷，15個缺陷為重大缺陷。

重大缺陷：多個生產步驟有關于無菌保證的偏差，產品有污染風險：

a）取樣間（念頭14-15-16）：更衣間設計不適當，不能將污染風險降至最小；不同潔凈級別之間的壓差沒有監測；更衣程序不符合潔凈區的要求。

b)生產區域（偏差19-20-21-24）：不同潔凈級別相鄰區域的壓差不符合歐洲GMP指南要求的值，有些生產房間的清潔狀況很差，處理不充分，B級區粒子計數（即凍干機和壓蓋間）位置不適合既定用途，原料藥從混合機轉移到鋁聽時不能排除原料藥污染風險。

c)驗證（偏差7從a到j）：不同活動的驗證方法沒有根據GMP要求正確實施，驗證報告不夠詳細（倉庫溫度分布研究、工具無菌狀態保存時間、UV傳遞窗內物品放置時間、膠塞滅菌用溫熱滅菌柜的滅菌時過濾器最大數量驗證、鋁聽滅菌用的干熱滅菌驗證、稱重間的稱量罩驗證、取樣間HVAC驗證、預凍間級別驗證、工藝模擬即將散裝產品裝入凍干機的最大灌裝時間以及將原料藥從混合機轉移至鋁聽和壓蓋的最大時間驗證報告。

d）包裝和標簽（偏差5-10-11-13）：有些測試中發現沒有對無菌谷胱甘肽鈉凍干粉的容器密閉系統進行管理，不能保證產品的無菌狀態；一個“錯誤”和未更新的標簽用作標準來確認原料藥的發運標簽；在原料藥倉庫里，無菌原料藥的鋁聽沒有密封；鋁蓋沒有批號標識無法追溯。

e）化驗室測試（偏差28）：發現一些IR儀器的偏差，特別是紅外沒有通過ID和密碼的受控權限，不能禁止拷貝和重命名文件。

f）人員行為（偏差2-7i(ii)18-19）：在檢查期間，檢查團對同一個問題從工人和管理人員得到的回答不一致，相互沖突；有時這些答案看起來是根據檢查官的要求進行修正。文件展示不清楚，例如：有些平面圖被替換了，有些文件與主題無關。最后，管理人員在現場檢查過程中未能遵守更衣程序。

歐盟GMP檢查失敗

檢查時間：2015-6-26

地址:山東省濟南市章丘市龍泉路6121號

檢查官方：意大利

不符合情況：共18個缺陷，其中1個關鍵，6個重大。關鍵缺陷是不正式未受控存貯區域里有原料和成品，倉庫門被移走后，換了一塊板用螺絲固定在墻上，然后檢查期間要求公司給弄開了。在此區域存貯的物料管理并不在質量保證體系內，檢查員調查發現有嚴重的數據造假風險。

6個重大缺陷中的一個與類似問題有關，有一個被鎖住的車庫在檢查官要求后才打開。

余下其它5個重大缺陷均與質量保證體系以下方面相關：培訓、清潔驗證、HPLC分析數據完整性破壞、微生物實驗室、關鍵中間體合同生產商確認。

歐盟檢查失敗

10月23日，歐盟公布了GSK天津工廠的不符合報告，如下：

系統存在嚴重缺陷，無法保證藥品適用于預期的用途并符合MA中的要求，沒有因為其安全性、質量或者有效性的不足而考慮到病人的風險。

從2005年起，公司在進行穩定性考察試驗中發現穩定性樣品出現藥片褪色情況，這不符合貨架期標準。

沒有采取措施來評估市場上剩余產品的風險。

代表穩定性的屬性出現了不良趨勢，但是并未調查。

產品影響評估無法保證有缺陷的產品不可能提供給客戶。

發現了有缺陷的產品并沒有通知當局。

由于無效的CAPA，并沒有找到根本原因。

CAPA沒有及時執行。

沒有及時的升級該事件并且進行有效的調查。

非無菌制劑整體管理系統似乎沒有按照規定的去做，忽視了患者的用藥風險，沒有確保生產出和預期質量一致的產品。2005年起，在穩定性觀察的過程中就發現了片劑會有變色等可能不穩定的情況發生，患者用藥在使用過程可能存在風險，但企業沒有對次進行調查，沒有有效的評估，并采取積極的措施，沒有對已上市產品進行過任何措施（包括評估和召回等），也沒有跟發現問題的監管部門及時進行溝通，即便有一些糾偏措施，也這些措施也無法保證有缺陷的產品不流通患者手中，糾偏措施沒有及時有效地進行。

從涉事的產品目錄看，應該就是Zantac即善衛得，為阻織胺H2-受體拮抗劑。常用于治療消化性潰瘍、返流性食管炎、佐林格-埃利森綜合征及上消化道出血等。現在這個產品大部分的市場所有權屬于阿斯彭和歐米茄兩家，GSK是委托加工廠。該產品為常規產品，生產超過40年。據稱，GSK做了醫學安全評估，認為沒有患者安全風險。但監管者認為應報告給IAG去評估風險。GSK-天津的內部流程是報告給歐洲QP，QP應告訴MHRA，但整個流程執行中可能遇到了一些小問題。該產品的變色現象并非普遍存在，而是偶然現象。在以往的審計過程中，審計官也曾對此提出過疑問，工廠也答應會采取一定的措施解決，但就目前為止還沒有找到根本原因，徹底解決，在之后的穩定性觀察和客戶投訴中依然偶有發現。這一次，審計官對此現象非常不滿。

使用過期廢料、隱藏生產記錄

美國食品藥品監督管理局稱，輝瑞集團位于中國大連的子工廠生產的藥品在出口到美國接受檢測時，被查出藥品質量不合格，生產記錄不符合官方規范。

藥監局檢察員在這次檢驗報告中說這家工廠的員工故意掩蓋產品質量問題，使用過期或者長期未檢驗的原材料進行生產，并強行反復檢測不合格產品，直到這些產品通過檢測。

據彭博社消息，這份報告代號Form 483，披露了許多檢查細節。這家大連工廠在接受檢查過程中故意隱藏生產記錄。藥監局檢察員說他們在一間房間里發現了一摞20厘米高的文件，結果他們離開了10分鐘后，這摞文件就不翼而飛了。當工廠負責人被問及這摞文件到哪去了時，負責人只拿出了1/3的文件出來。

“當時我們就要求工廠將拿走那摞文件的人找出來，結果發現那個人將剩下2/3的文件藏到了樓上的木箱里。”藥監局檢察員在報告中寫道。

報告稱，那摞不翼而飛的文件正是該工廠一組生產記錄。這些文件中記錄的藥品生產批號、生產過程中的溫度和濕度條件以及產量均與工廠正式生產記錄不符。檢察院在其中缺失的兩頁文件上發現了一些便箋，上面記錄說一些藥品原材料在接受再次檢測時就已經過期或接近過期日限了。

早些時候，美國食品藥品監督管理局，對浙江海正藥業股份有限公司和浙江海翔藥業股份有限公司擁有的多家制藥工廠進行了檢查，發現這些工廠均存在生產數據不完整的問題。這兩家藥業公司都為許多美國藥品的生產提供原材料。

據2012年紐約證券交易所備案顯示，浙江海翔藥業股份有限公司與輝瑞集團下屬亞太生產有限公司簽署了為期長達20年的抗生素產品供應協議。輝瑞集團稱已經注意到了海翔藥業公司在生產過程中存在的問題，并已經采取措施保障其藥品質量不會出現問題。

浙江海正藥業股份有限公司也表示正在解決其下屬工廠存在的問題，稱已對有問題產品進行了反復檢驗，并達到了合格標準。對于藥監局這次檢查的其他細節，海翔藥業公司拒絕做任何評論。

信息來源：E藥經理人