【敗局】被一篇論文搞死的重磅炸彈，看文迪雅如何熬過黑暗6年

日期：2016/1/11

如果說近10年來運氣不佳的大型制藥公司是誰，那肯定是葛蘭素史克，而2013年，FDA的一項重要決定，估計讓當時的葛蘭素史克感到哭笑不得。

BY 丁香園

那一年，11月25日，FDA發布安全公告，稱經過審查后認定，與標準的II型糖尿病藥物二甲雙胍和磺脲類藥物相比，含羅格列酮的藥物（如葛蘭素史克的降糖藥文迪雅、Avandamet、Avandaryl及相關仿制藥），不會增加心臟病發作（heart attacks）的風險，因此將取消對這類藥物在處方和配藥方面的限制。

時間回撥到2007年，《新英格蘭醫學雜志》的一篇論文指向了當時的文迪雅，該論文認為，文迪雅可能大幅增加心臟病風險，導致死亡率增加，該消息造成GSK的股價大跌逾8%。

這一權威期刊的觀點，使得葛蘭素史克驚恐萬分，盡管葛蘭素史克極為不認同這一結果，FDA最終以限制使用的方式終結了對于羅格列酮的爭論。

因此，在將近6年的時間里，由于文迪雅可能存在的安全性風險，使得文迪雅度過了“失去的6年”，而黑框警告作為FDA在退市之外最好用的藥物風險防范工具，是否存在濫用呢？

一些研究已經證明，很多被黑框警告的藥物，其風險都是被夸大的。近兩年來，幾乎已經很少聽說有藥物“被黑框”，可見，文迪雅正是黑框警告的最大受害者。而在2013年，FDA雖然還給文迪雅公道，但是，文迪雅已經失去了屬于它的黃金時代。

文迪雅曾是GSK暢銷全球的糖尿病口服藥物，于2006年上市，在美國的銷售額達22億美元，上市當年全球服用人數超過600萬。但該藥因羅格列酮潛在的風險存在巨大爭議，被撤出歐洲市場，同時FDA于2010年限制了該藥在美國的應用。

在上市后的幾年時間內，幾項大型臨床試驗均顯示文迪雅具有良好的前景：DREAM研究顯示，文迪雅可以使糖尿病前期患者發生糖尿病的風險下降60%；ADOPT試驗顯示，與格列本脲和二甲雙胍相比，文迪雅長期控制血糖的能力最強。然而就是這樣一個非常受歡迎的明星藥物，在2007年引爆了幾個爆炸性新聞。

2007年2月，FDA和生產該藥的葛蘭素史克制藥公司公開報告，文迪雅有增加女性骨折的風險；同年5月，《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）網站刊登研究報告，說文迪雅可能大幅增加心臟病風險，導致死亡率增加，該消息造成GSK的股價大跌逾8%。

就在NEJM公布研究結果不久，GSK公司在其官方網站發布公告，聲明"極其不認同"該研究結果，同時《柳葉刀》雜志也發表了Editorial對NEJM公布的數據表示質疑，一些統計學專業人士也對該研究的設計和統計方法提出了質疑。

2007年5月21日《新英格蘭醫學雜志》刊出的Nissen和 Wolski醫生對多個涉及馬來酸羅格列酮的臨床試驗的薈萃分析顯示，在接受羅格列酮治療的II型糖尿病患者中心肌梗死發生的比例有統計學意義的增加。同時，與其他治療方法相比，接受文迪雅治療的患者心血管原因導致的死亡危險性沒有顯著性增加。

此后的爭論逐漸白日化。立場雙方各執一詞，GSK、FDA、華爾街或是其他的媒體，均參與到其中，Nissen醫生甚至與FDA的官員大打口水戰，爭論的中心已經從文迪雅上升到了人格的高度。

面對學界的各執一詞，FDA隨即在其官方的聲明中指出：“FDA注意到與文迪雅（馬來酸羅格列酮）相關的安全性問題。一項對控制性臨床試驗的薈萃分析顯示，服用文迪雅的病人心臟缺血事件和心臟相關死亡發生的危險性明顯增加。但是，來自其他已發表和尚未發表的文迪雅長期臨床研究數據在文迪雅對缺血性心臟病的風險的影響方面則顯示了相反的證據。目前，FDA正在對所有可應用的數據進行進一步分析。”

面對較高的安全性風險，輿論常常會讓安全性風險被夸大，雖然退市肯定會平息輿論，但是，退市可以說是FDA最不愿意使用的工具，退市常常意味著FDA對安全性的把關不足。在那些年，FDA的管理層把責任交給顧問團，爭取讓企業和輿論都滿意，避免FDA做冒風險的決定。

在2007年7月，FDA專家顧問團建議：盡管有資料顯示其可能增加某些患者心臟病發作的風險，葛蘭素史克公司的糖尿病治療藥物文迪雅應該繼續上市。顧問團的大多數成員表示，FDA應該對這種廣泛使用的藥品尋求新的有力的警告，但是證明需要停止其上市銷售的證據實在是太微薄了。

FDA通常會采納顧問團的建議。在這個消息的刺激下，葛蘭素史克股票在美國延長交易時段上漲了5.2%，從紐約證券交易所收盤價$49.43上漲到$52。

葛蘭素史克與FDA資深官員則聲稱其它的證據與此相左。葛蘭素史克美國市場總裁Chris Viehbacher在顧問團會議后的記者發布會上表示：與其它糖尿病藥物相比較，在心臟病發作風險上，“我們仍然堅持我們的立場，那就是我們一直認為的沒有差異”。

在FDA內部，官員們在如何處理文迪雅的問題上也出現了分歧。FDA科學家David Graham表示，他注意到了較高的心臟病發作風險，并且在供選方案中無優勢可言，如武田制藥株式會社的競爭藥物艾可拓（吡格列酮）就沒有顯示這種風險。他的上級，Gerald Dal Pan博士同意他的說法，他們共同認為這個藥物應該撤出市場。而該機構批準該藥物上市的其他官員告訴顧問團，他們當時不確定文迪雅的風險有多大并尋求專家顧問團的建議。

葛蘭素史克稱，文迪雅是一個有價值的選擇，因為許多患者需要多個藥物控制血糖，他們中的一部分不能采用其它治療方案。

安全爭議已經對文迪雅銷售造成影響。該公司7月的報告顯示：全球季度銷售總額至6月份已經從去年的4.77億美元下降至3.49億美元。

雖然文迪雅沒有被退市，但也遭遇了黑框警示的懲罰，但是，黑框警示在FDA的規定中，“黑框”是置于處方藥標識中最嚴重的一種警告，使用黑框也意味著禁止直接對消費者進行廣告宣傳。美國對于藥品不良反應監測的方式非常嚴格，FDA發布這樣的謹慎用藥的警示其實也是很經常的事情。

在藥品上市之后，FDA會繼續對藥物的安全性和療效進行評估。FDA稱，對于含羅格列酮的一類藥物而言，此前對有關羅格列酮的一些臨床試驗的大型綜合性分析數據表明，羅格列酮與心臟病發作風險升高相關。因此，FDA要求了一個名為羅格列酮REMS計劃的風險評估和減災戰略（REMS），這一計劃限制了羅格列酮藥物的使用，以幫助確保這類藥物的臨床利益大于其風險。

相比之下，文迪雅遭遇黑框使得競爭對手得利，來自武田制藥的艾可拓是當時作用機制與文迪雅相同的糖尿病藥，可以作為文迪雅的替代藥物。雖然艾可拓不是一點問題也沒有（其副作用包括心力衰竭），但是該藥不存在心臟病發作風險。

隨著文迪雅安全風險日益上升，艾可拓已經占領了部分市場份額。如果FDA迫使GSK提高文迪雅的警告級別，或者勒令退出市場，艾可拓將占有市場的主導地位。

非常有意思的是，2013年，《新英格蘭醫學雜志》再次刊文，認為羅格列酮對于心血管來說是安全的。

其實，早在2012年，很多對文迪雅有利的證據又開始陸續出現。2012年在新英格蘭期刊上發表的TODAY研究證實，在年青人的糖尿病患者中，羅格列酮對血糖的控制，優于二甲雙胍。

而起到讓文迪雅命運逆轉的研究——Record研究，其最終結果于2009年發表，這項大型、前瞻性、隨機、對照研究（Record研究）則認為，羅格列酮并不會增加心血管風險。2009年在《新英格蘭醫學雜志》上發表的VADT大型隨機對照研究也顯示羅格列酮的安全性。

在2013年，FDA開始討論有關羅格列酮的限制問題，一次FDA的專家組投票中，GSK的糖尿病藥物文迪雅被允許繼續在美國使用，并在減少甚至取消處方限制上得到了多數票支持。

但是，翻云覆雨手之下，文迪雅30億美元的年銷售額彈指間灰飛煙滅，如今使用該藥物的美國患者到了近乎于無的程度。時光荏苒之際，不但作用機制更新更有效的糖尿病藥物紛紛上市，而且文迪雅相關專利在2011 年已經過期，這款死去而又活來命運多舛的藥物早已覆水難收，但稱之為一個完全的悲劇或錯誤卻也未必。

文迪雅的上市，退市，嚴格限制處方，再到解除限制，這一步一步走下來無不經歷了政界、業界、學界乃至患者的激烈博弈。這些博弈的寶貴之處在于換來了人們對臨床后藥物評價的再認識以及糖尿病藥物審批標準的新進步。

更為重要的是，經由文迪雅的風波，FDA及其他主要國家的藥政機構改變了沿襲多年的，以控制血糖水平作為批準這類藥物上市的標準。2008年，FDA發布更新后的產業指導原則，要求所有新研發的糖尿病藥物在批準前和批準后都要嚴密評估及監測藥物所致的心血管病風險。

這一做法會大幅提高藥物的研發成本，同時降低其上市成功幾率，不過眾所周知，糖尿病患者本身就比正常人更容易出現心臟病發作、腎臟問題和失明等并發癥，其中心臟病發作的風險是正常人的2至 4倍，心臟病發作是導致糖尿病患者死亡的主要原因，因此如果糖尿病藥物增加心臟疾病隱患，這會極大降低藥物的收益風險比。

正是基于這一原則，新一代糖尿病藥物——GLP-1和DPP-4——在研發時都花費了很多精力評估其對心血管系統的影響。比如很多DPP-4藥物的生產企業都將其不影響心血管病風險這一特點作為學術推廣的賣點，有些藥企甚至希望能找到兼具降糖與心血管保護作用于一身的重磅炸彈。

信息來源：E藥經理人