【進展】大復方中藥敲開國際審評大門

日期：2016/1/14

連花清瘟膠囊獲批進入美國FDAⅡ期臨床

　　近日，以嶺藥業生產的治感冒、抗流感藥物連花清瘟膠囊獲得美國食品藥品管理局(FDA)批復，同意在美國進行Ⅱ期臨床研究，這是我國也是全球首個正式獲得美國批準進入臨床研究的大復方中藥。

　　美國FDA是國際公認的藥品審批與監管的權威機構，中藥在美國FDA的注冊是中醫藥進入國際主流醫藥市場的重要關口。近年來，中醫藥逐漸被國際認可，尤其是最近我國科學家屠呦呦因成功研制出中藥青蒿素獲得諾貝爾醫學獎，更使中藥在西方醫學界產生了重大影響，使中藥走向世界成為可能。

　　此次申報美國FDA Ⅱ期臨床的連花清瘟膠囊是以嶺藥業2003年“非典”期間通過國家綠色通道審批的治感冒、抗流感中藥，是在中醫絡病理論指導下，汲取三個朝代治療感冒、流感等外感熱病的用藥經驗，結合現代抗病毒、抑菌、提高免疫等研究成果創制而成。一是結合漢代醫圣張仲景治療外感熱病的經典名方“麻杏石甘湯”，該方用于臨床至今已有兩千多年的歷史；二是采用了明代名醫吳又可治療瘟疫擅用大黃的特點，讓火熱毒邪盡快盡早從大便中排出，以截斷病勢；三是結合了清代溫病大家吳鞠通創立的治療外感熱病的“銀翹散”。

　　近年來，中國中醫科學院、廣州醫學院第一附屬醫院呼吸疾病國家重點實驗室等多家科研機構對連花清瘟膠囊進行了大量科學研究，證明其具有廣譜抗病毒作用，尤其是對甲型流感病毒(H1N1、H3N2)、禽流感病毒(H5N1、H9N2)、乙型流感病毒、腺病毒、皰疹病毒等均有較強的抑制殺滅作用。

　　這些年來，甲型流感、禽流感、乙型流感等呼吸道傳染性疾病不斷肆虐。十年來，連花清瘟膠囊13次被列入國家級診療方案，成為推薦用藥。2009年我國甲流大范圍流行時，連花清瘟膠囊發揮了很好的治療作用。因此，原國家衛生部將其列入《人感染甲型H1N1流感診療方案(2009版)》推薦用藥，2011年成為原衛生部《流行性感冒診斷與治療指南》推薦用藥，2013年、2014年又連續列入衛計委禽流感治療推薦用藥。值得一提的是，因為連花清瘟膠囊良好的廣譜抗病毒作用以及在治療流行性感冒中發揮出的顯著效果，該藥榮獲2011年國家科技進步二等獎，成為我國第一個獲此殊榮的治感冒、抗流感中成藥。

　　在2009年甲型流感流行期間，以首都醫科大學附屬北京佑安醫院為組長單位，聯合國內9家醫院開展了與國際接軌的連花清瘟膠囊治療甲流的循證醫學研究。研究結果表明：連花清瘟膠囊在退熱、緩解鼻塞、流涕、咽痛、咳嗽、肌肉酸痛等癥狀方面優于達菲，且治療費用低廉，僅為達菲的1/8。此循證醫學研究在世界衛生組織國際臨床試驗平臺上進行了注冊，為這次美國FDA注冊提供了有力的臨床證據。

　　連花清瘟膠囊是我國治療感冒、流感的代表性中成藥。上市10余年來，已經覆蓋全國12萬家醫院、藥店，累計約有8億人次服用該藥，未發現任何安全性問題，深受廣大臨床醫生和患者的認可。2015年榮登中國非處方藥品最暢銷中成藥榜單，獲得感冒咳嗽類非處方藥第二名。

　　一直以來，成份復雜的中藥都苦于難以像化學藥一樣說明成份以及各個成份的作用機制，大復方中藥更是難上加難。此外，中藥中含有的毒性藥材、毒性成份、動物藥，也一直令西方藥學界充滿疑慮。中藥應該如何跨越重重難關？以中醫思維為指導的中藥，與西方的化學藥、生物藥有著截然不同的特點，中藥企業與美國藥審機構如何相互理解、磨合、博弈或讓步？

　　目前獲批進入歐美新藥臨床研究的中成藥不足20種。其中，昆明圣火藥業的血塞通軟膠囊僅含1味藥，天士力藥業的復方丹參滴丸含3味藥，康緣藥業的桂枝茯苓膠囊中含5味藥，上海現代中藥科技的扶正化瘀片含6味藥……據此次申報工作的主要負責人、以嶺藥業醫藥研究院院長田書彥介紹：“此前最多也就是6味藥，而連花清瘟膠囊由13味藥組成。即使在以嶺藥業自己的品種中，該品種也是藥味較多的。”

2015年12月19日，田書彥院長與美國臨床管理中心專家洽談Ⅱ期臨床事宜。

　　為什么選擇以藥味更多的連花清瘟膠囊來敲FDA的大門？田書彥解釋：“這主要是出于市場方面的考慮。目前美國市場的抗流感藥物都是針對特定癥狀的，還沒有能夠真正綜合抗流感的藥物，連花清瘟膠囊針對流感多個癥狀的綜合療效正是美國市場最需要的。”同時，連花清瘟膠囊是非處方藥物，如果能進入美國市場，美國患者可以自己在藥店購買，比處方藥更有市場前景。此外，該品種在國內經過了10多年應用，療效和安全性證據充足。

　　“我們原來也考慮大復方申報起來會不會特別難，真正試了以后，發現跟想象中差別很大。”田書彥表示，相對于明確成份、作用機制、作用靶點，美方對安全性、有效性、滿足需求的重視才是第一位的。她舉例說，美國FDA其實已經考慮到中成藥的成份復雜問題，因此并不要求申報企業將每種成份說明白，而是將整個中成藥當成一個成份，不要求對每一個化合物做鑒定，只需要申報企業對其中的幾大類成份所占的百分比進行描述，如蒽醌類、黃酮類等分別占多少。

　　田書彥指出，相對于在大復方問題上的務實、通融，對于涉及安全性的部分，美FDA則要求非常嚴格。如中醫藥自古講究“以毒攻毒”，通過配伍減毒增效等，擅用毒性藥材。這與看待毒性成份非黑即白的歐美藥學理念有重大差異。

　　連花清瘟膠囊中的麻黃，其中的麻黃素就是毒性成份，雖然含量很低。早在2008年，美國就已經禁止麻黃作為保健食品進口。雖然沒有明令禁止中成藥使用麻黃，田書彥表示，這確實是美方的重點關注部分，并要求后期做很多安全性試驗、毒理藥效試驗等。“這在我們的預期內，也是讓他們了解中藥配伍減毒增效的途徑。”

　　質量的穩定、可控是FDA對于中藥的另一項嚴格要求。田書彥介紹，以前在國內制藥，原材料只有品種和品級的要求。畢竟中成藥的原材料大多是藥用植物，生長地區的土壤、氣候、季節等自然環境以及生長年限不同，都會令藥材質量有較大差異。而此次FDA則要求，將來Ⅲ期臨床試驗時將用到的藥品，其原材料收獲地點必須確定，甚至要運用全球定位系統精確固定。

無數次溝通終于換來連花清瘟膠囊獲得FDA的IND批準。

　　“這方面，我們要改變自己的習慣來適應國際規范。當然，在有些方面，我們也希望他們了解和尊重中藥的特點。”田書彥指出，如上面談到的中藥質量，作為自然界生長的植物，每一批藥材不可能像化學藥一樣做到完全一致。對此，美方表示，不強求完全一致，只要相關指標波動控制在可接受范圍(±10%)內即可。

　　更多的時候，中藥企業和美國FDA像是合作伙伴，共同探索適合中藥的審批規則。“比如，FDA提出讓我們嘗試著做生物效價的測定方法探討，即找出該藥對一些特異性癥狀的效果分析。”田書彥坦言，“這對我們有一定難度。畢竟流感的臨床表現比較多樣化，很難找出哪個指標更有代表性、特異性、精確度。所以，以嶺藥業將與國內有關呼吸系統專家探討。”

　　再比如，以前在美注冊成功的感冒藥都是針對具體癥狀，但連花清瘟膠囊則強調綜合治療。對此，美方一開始要求進行定性研究，要求考察病毒轉陰率等。后來，在了解了中藥的治療原則和特點后，將最初流感定性檢測為陰性的病例，只要相關癥狀緩解，也算有效病例。“這是我們開始沒有想到的。可能是因為當前流感病毒變異太快，美國急需可以抗各種病毒的感冒藥。由此也可見美國FDA對中藥的興趣、積極性。”田書彥說。

　　多年來，中成藥在海外市場的份額一直很小，不少國內中藥企業認為，不值得為這樣的小市場投入大量的人力、物力、財力做新藥申報。還有業界人士認為，在海外申報注冊中藥新藥，更大的目的在于國內的市場，是一種形象工程。

　　對此，田書彥表示，以嶺藥業做出這樣的戰略部署是因為看清了中藥走向世界是大勢所趨。近期國內中藥審批的一系列改革，都指向全球化，要求與國際接軌。“既然如此，我們就直接到美國去試試看、學學看，豈不是更好？”

信息來源：醫藥經濟報